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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Vers l’identification de la mutation causale

Vers l’identification de la mutation causale
Une fois la mutation localisée, elle n’est pas identifiée, loin de là. L’intervalle de localisation est souvent de plusieurs millions de bases, ce qui est une fraction très réduite du génome complet (de l’ordre du millième) mais une région de grande taille pour chercher une mutation unique

Deux grandes approches sont disponibles, en fonction de la complexité du problème, en tirant parti de la disponibilité de la séquence des génomes complets d’un nombre croissant d’espèces d’élevage (dont le bovin depuis 2006, pour sa première version) et de la connaissance de ces génomes.

 Dans le cas le plus simple, la région comprend un gène candidat fonctionnel vraisemblablement impliqué dans la pathologie. La bonne identification du gène candidat dépend de la précision de la description clinique de la pathologie, qui doit donc être aussi poussée que possible sur quelques cas.  Le gène candidat est souvent choisi sur la base d’observations décrites chez l’homme ou la souris, les connaissances dans les espèces d’élevage étant trop fragmentaires. On bénéficie alors des données de génomique comparée, l’agencement relatif des génomes entre espèces étant bien connu.  Le gène candidat identifié, on recherche un polymorphisme de séquence, chez les malades et des sains contrôles, jusqu’à trouver une mutation susceptible, par l’effet qu’elle engendre, d’être la mutation causale : apparition d’un codon stop résultant en une protéine plus courte, insertion ou délétion modifiant le cadre de lecture et donc la protéine, apparition d’un site d’épissage alternatif, modification dans une région très conservée entre espèces, modification des propriétés physiques de la protéine, etc.  La mutation causale possible étant identifiée, on cherche ensuite à la valider, d’une part par génotypage avec des arguments statistiques (vérification qu’aucun individu sain n’est homozygote pour la mutation, absence de la mutation dans des populations exemptes de l’anomalie, …), d’autre part avec des arguments fonctionnels.