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Une première localisation du gène avait été obtenue par des méthodologies de cartographie classique, dans un intervalle de 6 cM, sur le chromosome 13 (Duchesne et al, 2008). Une cartographie fine par recherche d’homozygotie a été réalisée à partir de l’ADN de 20 animaux atteints génotypés avec la puce Illumina 50k dans le courant de l’année 2008. Elle a confirmé la région et a permis de la réduire sensiblement, dans un intervalle de 2.5mégabases.

En l’absence de gènes candidats évidents dans cette région particulièrement riche en gènes, la région a été analysée spécifiquement, par capture et séquençage. La technique de capture de séquence repose sur la création d’une puce qui ne contient que des sondes de la région chromosomique analysée. Cette puce permet de capturer l’ADN de la région correspondante de l’individu à analyser par hybridation. L’ADN de la région ainsi obtenu est ensuite séquencé avec les nouvelles technologies actuelles.

Près de 10 000 polymorphismes ont été mis en évidence. Sur l’ensemble des polymorphismes, seule une mutation candidate forte dans le gène CEP250 codant pour la protéine C-Nap1 a été retenue car responsable d’une troncation de la protéine avec un effet fortement dommageable pour la cellule par analyse prédictive. De plus, dès sa mise en évidence, cette mutation a été testée sur un large panel de plus de 1000 animaux en race Montbéliarde et a été trouvée en accord avec le statut connu des animaux. La protéine C-Nap1 est impliquée dans la cohésion des centrioles qui jouent un rôle majeur dans la division cellulaire et l’organisation du réseau de microtubules. Des travaux réalisés à partir de cellules d’animaux atteints ont pu mettre en évidence un écartement des centrioles chez ces derniers par rapport à des cellules contrôles. D’autres analyses ont permis de valider l’impact de la mutation trouvée comme responsable du SHGC (Floriot et al, 2015), mais n’expliquent pas encore les mécanismes à l'origine des phénotypes tel que le retard de croissance, la tête longue et fine, et la décoloration partielle de la robe. Ces phénotypes s'apparentent fortement au syndrome de Seckel chez l'homme dans lequel plusieurs mutations sur des gènes codant pour des protéines centriolaires ont pu être mises en évidence.  Des mutations du gène CEP250 pourraient donc également être impliquées dans le cas d’apparition de syndrome de Seckel ou de microcéphalies primaires héréditaires.

Dès 2011, et avant de connaitre le mode d'action de la mutation, un test a été rendu disponible à Labogena, permettant un génotypage à grande échelle dans la population Montbéliarde et l'éradication progressive de l'anomalie.

Références

Duchesne A., Manciaux L., Gautier M., Floriot S., Grohs C., Fritz S., Druet T., Schelcher F., Ducos A., Eggen A. 2008. A Generalized Caprine-like Hypoplasia Syndrome is localized within a 6-cM interval on bovine chromosome 13 in the Montbéliarde breed. Animal Genetics, Apr;39(2):112-20.

Floriot S., Vesque C., Rodriguez S., Bourgain-Guglielmetti F., Karaiskou A., Gautier M., Duchesne A., Barbey S., Fritz S., Vasilescu A., Bertaud M., Moudjou M., Halliez S., Cormier-Daire V., Hokayem J.E.L., Nigg E.A., Manciaux L., Guatteo R., Cesbron N., Toutirais G., Eggen A., Schneider-Maunoury S., Boichard D., Sobczak-Thépot J., Schibler L. 2015. C-Nap1 mutation affects centriole cohesion and is associated with a Seckel-like syndrome in cattle. Nature Communications, Apr 23;6:6894.